Ένας ανθρώπινος κοροϊός εξελίσσεται αντιγονικά για να ξεφύγει από την ανοσία αντισωμάτων
Υπάρχει έντονο ενδιαφέρον για την ανοσία αντισωμάτων έναντι των κοροναϊών. Ωστόσο, είναι άγνωστο εάν οι κοροναϊοί εξελίσσονται για να ξεφύγουν από αυτήν την ασυλία και αν ναι, πόσο γρήγορα. Εδώ εξετάζουμε αυτό το ερώτημα χαρακτηρίζοντας την ιστορική εξέλιξη του ανθρώπινου κοροναϊού 229Ε. Αναγνωρίζουμε τους ανθρώπινους ορούς από τις δεκαετίες του 1980 και του 1990 που έχουν τίτλους εξουδετέρωσης έναντι των σύγχρονων 229Ε που είναι συγκρίσιμοι με τους τίτλους αντι-SARS-CoV-2 που προκαλούνται από λοίμωξη ή εμβολιασμό SARS-CoV-2. Δοκιμάζουμε αυτούς τους ορούς έναντι 229Ε στελεχών που απομονώθηκαν μετά τη συλλογή ορών και διαπιστώνουμε ότι οι τίτλοι εξουδετέρωσης είναι χαμηλότεροι έναντι αυτών των «μελλοντικών» ιών. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι οροί που εξουδετερώνουν τα σύγχρονα ιικά στελέχη 229Ε με τίτλους> 1: 100 δεν εξουδετερώνουν ανιχνεύσιμα στελέχη που έχουν απομονωθεί 8-17 χρόνια αργότερα. Η μειωμένη εξουδετέρωση των «μελλοντικών» ιών οφείλεται στην αντιγονική εξέλιξη της ιικής ακίδας, ειδικά στον τομέα δέσμευσης των υποδοχέων. Εάν αυτά τα αποτελέσματα παρεκκλίνουν από άλλους κοροναϊούς, τότε καλό θα ήταν να ενημερώνετε περιοδικά τα εμβόλια SARS-CoV-2.
Ανταγωνιστική δήλωση ενδιαφέροντος
Η MJB έχει συμβουλευτεί την Moderna και την Vir Biotechnologies και έλαβε χρηματοδότηση από την Regeneron και την Vir Biotechnologies. Η JAE έχει συμβουλευτεί την Meissa Vaccines και την Sanofi Pasteur και έλαβε χρηματοδότηση έρευνας από τις Merck, GlaxoSmithKline, Pfizer και AstraZeneca. Οι άλλοι συγγραφείς δεν δηλώνουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.
Neutralising antibodies drive Spike mediated SARS-CoV-2 evasion
Τα εξουδετερωτικά αντισώματα οδηγούν στην αποφυγή SARS-CoV-2 μέσω της Spike
Η πρωτεΐνη SARS-CoV-2 Spike είναι κρίσιμη για τη μόλυνση από ιού μέσω εμπλοκής του ACE2, και η παραλλαγή αμινοξέων στο Spike εκτιμάται όλο και περισσότερο. Δεδομένου ότι τόσο τα εμβόλια όσο και τα θεραπευτικά έχουν σχεδιαστεί γύρω από το Wuhan-1 Spike, αυτό αυξάνει τη θεωρητική πιθανότητα διαφυγής του ιού, ιδιαίτερα σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα όπου συμβαίνει παρατεταμένη ιική αντιγραφή. Εδώ αναφέρουμε χρόνιο SARS-CoV-2 με μειωμένη ευαισθησία στα εξουδετερωτικά αντισώματα σε ένα ανοσοκατασταλμένο άτομο που υποβλήθηκε σε θεραπεία με αναρρωτικό πλάσμα, δημιουργώντας ολόκληρες αλληλουχίες υπεροπίπεδου γονιδιώματος τόσο από μικρές όσο και από μακρές τεχνολογίες ανάγνωσης σε 23 χρονικά σημεία που καλύπτουν 101 ημέρες. Αν και παρατηρήθηκε μικρή αλλαγή στη συνολική δομή του ιού πληθυσμού μετά από δύο σειρές remdesivir κατά τις πρώτες 57 ημέρες, το N501Y στο Spike ανιχνεύθηκε παροδικά την ημέρα 55 και εμφανίστηκε το V157L στο RdRp. Ωστόσο, μετά το ανάρρωση πλάσματος παρατηρήσαμε μεγάλες, δυναμικές μετατοπίσεις πληθυσμού ιών, με την εμφάνιση ενός κυρίαρχου ιού στελέχους που φέρει D796H στο S2 και 𝚫H69 / 𝚫V70 στο S1 Ν-τερματικό πεδίο NTD της πρωτεΐνης Spike. Καθώς μειώθηκαν παθητικά τα αντισώματα ορού, οι ιοί με τον γονότυπο διαφυγής μειώθηκαν σε συχνότητα, πριν επιστρέψουν κατά τη διάρκεια μιας τελικής, ανεπιτυχούς πορείας αναρρόφησης πλάσματος. In vitro, το διπλό μεταλλαγμένο Spike που φέρει 69H69 / 𝚫V70 και D796H προσδίδει μειωμένη ευαισθησία στο αναρρωμένο πλάσμα, διατηρώντας παράλληλα τη μολυσματικότητα παρόμοια με τον άγριο τύπο. Το D796H φάνηκε να είναι ο κύριος συντελεστής στη μειωμένη ευαισθησία, αλλά υπέστη ένα ελάττωμα μολυσματικότητας. Το μονό μετάλλαγμα 𝚫H69 / 𝚫V70 είχε διπλάσια υψηλότερη μολυσματικότητα σε σύγκριση με τον άγριο τύπο και φάνηκε να αντισταθμίζει τη μειωμένη μολυσματικότητα του D796H. Σύμφωνα με τις παρατηρούμενες μεταλλάξεις που βρίσκονται εκτός της RBD, τα μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν την RBD δεν επηρεάστηκαν από καμία ή και τις δύο μεταλλάξεις, αλλά ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που δεν δεσμεύει την RBD ήταν λιγότερο ισχυρό έναντι του 𝚫H69 / 𝚫V70 και του διπλού μεταλλάγματος. Αυτά τα δεδομένα αποκαλύπτουν ισχυρή επιλογή στο SARS-CoV-2 κατά τη διάρκεια της θεραπείας αναρρόφησης στο πλάσμα που σχετίζεται με την εμφάνιση ιικών παραλλαγών με μειωμένη ευαισθησία στα εξουδετερωτικά αντισώματα.
Ανταγωνιστική δήλωση ενδιαφέροντος
Οι συγγραφείς δεν έχουν δηλώσει ανταγωνιστικό ενδιαφέρον.
Κατάσταση χρηματοδότησης
Το RKG υποστηρίζεται από ένα Wellcome Trust Senior Fellowship in Clinical Science (WT108082AIA). Το LEM υποστηρίζεται από το Βραβείο Ανάπτυξης Σταδιοδρομίας του Συμβουλίου Ιατρικής Έρευνας (MR / R008698 / 1). Το SAK υποστηρίζεται από το Ίδρυμα Bill and Melinda Gates μέσω της επιχορήγησης PANGEA: OPP1175094. Το DAC υποστηρίζεται από ένα Wellcome Trust Clinical PhD Research Fellowship. Το CJRI αναγνωρίζει τη χρηματοδότηση MRC (ref: MC_UU_00002 / 11). Αυτή η έρευνα υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Έρευνας για την Υγεία (NIHR) Cambridge Biomedical Research Center και το Cambridge Clinical Trials Unit (CCTU) και από το UCL Coronavirus Response Fund και κατέστη δυνατή χάρη σε γενναιόδωρες δωρεές από τους αποφοίτους και φίλους των UCLs (LEM). Το JAGB υποστηρίζεται από το Ιατρικό Συμβούλιο Έρευνας (MC_UP_1201 / 16).
Δηλώσεις συγγραφέα
Επιβεβαιώνω ότι έχουν ακολουθηθεί όλες οι σχετικές οδηγίες δεοντολογίας και ότι έχουν ληφθεί τυχόν απαραίτητες εγκρίσεις επιτροπών IRB ή / και δεοντολογίας.
Ναί
Οι λεπτομέρειες του οργανισμού IRB / εποπτείας που παρείχαν έγκριση ή εξαίρεση για την έρευνα που περιγράφεται δίνονται παρακάτω:
Η μελέτη εγκρίθηκε από την Κεντρική Επιτροπή Ηθικής Έρευνας Cambridge της Ανατολικής Αγγλίας (17 / EE / 0025). Ο ασθενής παρείχε γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση. Πρόσθετοι έλεγχοι με COVID19 εγγράφηκαν στο NIHR BioResource Center Cambridge υπό την επιτροπή επιθεώρησης δεοντολογίας (17 / EE / 0025). Η γραπτή συγκατάθεση για τη δημοσίευση της αναφοράς αποκτήθηκε μετά το θάνατο από την οικογένεια των ασθενών.
Λήφθηκε όλη η απαραίτητη συγκατάθεση ασθενούς / συμμετέχοντα και αρχειοθετήθηκαν οι κατάλληλες θεσμικές φόρμες.
Ναί
Κατανοώ ότι όλες οι κλινικές δοκιμές και οποιεσδήποτε άλλες προοπτικές επεμβατικές μελέτες πρέπει να καταχωριστούν σε εγκεκριμένο από το ICMJE μητρώο, όπως το ClinicalTrials.gov. Επιβεβαιώνω ότι έχει καταχωριστεί οποιαδήποτε τέτοια μελέτη που αναφέρεται στο χειρόγραφο και παρέχεται το αναγνωριστικό εγγραφής δοκιμής (σημείωση: αν δημοσιεύσετε μια προοπτική μελέτη καταχωρημένη αναδρομικά, δώστε μια δήλωση στο πεδίο της δοκιμαστικής ταυτότητας που να εξηγεί γιατί η μελέτη δεν καταχωρήθηκε εκ των προτέρων) .
Ναί
Έχω ακολουθήσει όλες τις κατάλληλες οδηγίες αναφοράς για την έρευνα και έχω ανεβάσει τις σχετικές λίστες ελέγχου της έρευνας για το δίκτυο EQUATOR και άλλο σχετικό υλικό ως συμπληρωματικά αρχεία, εάν υπάρχουν.
Ναί
Μερικά ερευνητικά δεδομένα για τις πιθανές ανεπιθύμητες συνέπειες από τον εμβολιασμό κατά του COVID-19
Η πρώτη μελέτη (1) εξετάζει κατά πόσο ο ορός από ασθενείς που ανάρρωσαν διατηρεί σε βάθος χρόνου την δραστικότητα του. Επειδή τα δεδομένα για τον covid-19 είναι πολύ πρόσφατα, η ομάδα επικεντρώθηκε σε ένα συγγενές στέλεχος κορωνοϊού. Διαπίστωσαν λοιπόν, πως ο ορός (που περιέχει αντισώματα κατά του παθογόνου το οποίο προσέβαλε τον ασθενή), χάνει μετά από μερικά χρόνια τη δραστικότητα του. Τα αντισώματα δηλαδή που περιέχει, δεν δρουν κατά του στελέχους του ιού που υπέστη για κάποια χρόνια μεταλλάξεις.
Αυτό είναι και το ερώτημα που τίθεται για τα εμβόλια κατά του covid-19. Όταν ο ιός θα έχει υποστεί για κάποια χρόνια μεταλλάξεις, θα είναι τα αντισώματα, την παραγωγή των οποίων ώθησε το εμβόλιο, ικανά να αναγνωρίσουν και αναχαιτήσουν το νέο στέλεχος του ιού; Οι ερευνητές απαντούν πως μάλλον δε θα μπορούν να εξουδετερώσουν τον ιό. Δηλαδή ο εμβολιασμός θα πρέπει να επαναληφθεί.
Οι μεταλλάξεις των ιών είναι μεν συνηθισμένες, αλλά περνά πολύς χρόνος μέχρι να προκύψουν από τις μεταλλάξεις, που θα καθιστούν το στέλεχος μη αναγνωρίσιμο για τα αντισώματα.
Σε αυτό το σημείο δεδομένα προσφέρει η δεύτερη μελέτη (2). Πρόκειται για μελέτη μιας επιστημονικής ομάδας του πανεπιστημίου του Cambridge, γύρω από τον Ravindra Gupta (Το περιοδικό Time τον ενέταξε μεταξύ των 100 πιο σημαντικών/επιδραστικών ανθρώπων το 2020: https://time.com/collection/100-most-influential-people-2020/5888184/ravindra-gupta/).
Η μελέτη αυτή δείχνει, πως οι μεταλλάξεις επιταχύνονται κάτω από την πίεση των αντισωμάτων (και αυτή η ομάδα επικεντρώθηκε στη χρήση ορού). Καλύτερα, επιταχύνεται η επιλογή και η διασπορά εκείνων των μεταλλάξεων, τις οποίες δεν επηρεάζουν πια τα αντισώματα. Κάτι παρόμοιο προκαλεί και η αλόγιστη χρήση των αντιβιοτικών. Τα αντιβιοτικά σκοτώνουν τα βακτήρια. Αν όμως εμφανιστεί, μετά από μετάλλαξη ένα ανθεκτικό στο αντιβιοτικό στέλεχος βακτηρίου, αυτό θα πολλαπλασιαστεί και θα εξαπλωθεί
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου